Leucemie, linfomi e tumori solidi

La ricerca nel nostro laboratorio si concentra principalmente sulla caratterizzazione della senescenza indotta dalla perdita di PTEN nel tumore della prostata con particolare attenzione all’individuazione di nuovi approcci terapeutici nel trattamento di questa patologia. Il cancro alla prostata (PCa) è una delle principali cause di morte per cancro tra la popolazione maschile e la perdita di PTEN, osservata fino al 70% dei casi clinici, è correlata con una prognosi peggiore.
La perdita di PTEN induce, nelle prime fasi della tumorigenesi, un particolare tipo di senescenza, denominata senescenza cellulare indotta dalla perdita di PTEN (PICS). Tuttavia le cellule tumorali possono evadere dalla senescenza determinando lo sviluppo di un tumore aggressivo. Il nostro obiettivo è quindi quello di identificare nuovi attivatori della senescenza coinvolti nella modulazione della PICS.
Anche se la senescenza limita la tumorigenesi in vivo, é importante sottolineare che, è stato osservato come l’accumulo prolungato di cellule tumorali senescenti abbia un impatto negativo sul microambiente tumorale consentendo la progressione del cancro. Un altro importante obiettivo del nostro laboratorio è quindi quello di identificare nuovi composti in grado di eliminare selettivamente le cellule tumorali senescenti e di attuare, in tandem, un “approccio pro-senescenza” seguito da “terapia senolitica”.

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Il cancro del pancreas è il più mortale tra i tipi più comuni di neoplasie umane. Alla luce della limitata efficacia delle attuali opzioni terapeutiche, si potrebbero ottenere benefici sostanziali migliorando la nostra comprensione dei fattori che contribuiscono all’insorgenza del tumore, in particolare per i pazienti a rischio elevato, con la speranza di ridurre l’incidenza della malattia e migliorare l’opportunità di trattare presto. Il metabolismo alterato è un segno distintivo del cancro. In laboratorio, studiamo come il metabolismo alterato contribuisce alla trasformazione cellulare e all’inizio della malattia. Siamo interessati a sapere se gli interventi farmacologici o dietetici possono influire sulla suscettibilità allo sviluppo del cancro del pancreas.

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Il ruolo del sistema immunitario nella lotta contro il cancro è innegabile. A questo proposito, le cellule natural killer (NK) e i linfociti T citotossici (CTL) sono linfociti citotossici innati e adattivi dedicati all’uccisione delle cellule tumorali. In laboratorio, stiamo usando un modello di glioblastoma multiforme (GBM), un tumore cerebrale primario molto letale, per studiare il meccanismo di morte cellulare innescato da questi linfociti citotossici e come sono regolati da metaboliti microambientali come le specie reattive dell’ossigeno (ROS) al fine di progettare nuove terapie. Per raggiungere questo obiettivo, utilizziamo approcci combinati all’intersezione di biochimica, chimica, biologia cellulare, proteomica, genomica e bioinformatica.

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La ricerca svolta nel nostro laboratorio è principalmente mirata a studiare la patogenesi del mieloma multiplo e dei linfomi non Hodgkin, due tra le più frequenti e aggressive neoplasie delle cellule del sangue. In particolare, ci occupiamo di capire per mezzo di quali meccanismi le cellule di mieloma e di linfoma possano crescere senza limiti e resistere alla morte. Abbiamo identificato nuove proteine importanti per questi processi patologici: le protein chinasi GSK3, CK1 e CK2 ed enzimi appartenenti alla famiglia delle GTPasi. Queste proteine conferiscono capacità di resistenza a vari tipi di stress (per esempio autofagico, da danno al DNA, da accumulo di proteine tossiche, da chemioterapia), regolano i processi oncogenici sia intrinseci delle cellule tumorali sia derivanti dal contatto con il microambiente circostante, rappresentato dal midollo osseo e dagli organi linfatici. Il laboratorio, inoltre, si occupa di analizzare il ruolo di queste proteine durante il normale sviluppo delle cellule emolinfopoietiche. Le conoscenze ottenute dalla nostra sperimentazione potranno essere utilizzate per mettere a punto nuove terapie più efficaci contro il mieloma multiplo e i linfomi non Hodgkin.

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Ogni secondo, nel nostro corpo muoiono di una morte silenziosa che si chiama “apoptosi” circa 800 mila cellule. Queste cellule morte vengono rapidamente eliminate dal nostro organismo per essere sostituite con nuove cellule. Nella maggior parte delle malattie dell’invecchiamento, l’apoptosi è difettosa: troppa, come nel caso delle malattie neurodegenerative (p. es. Parkinson e Alzheimer), o troppo poca, come nel caso dei tumori.
L’apoptosi è orchestrata dai mitocondri, le centrali energetiche della cellula, che funzionano come da interruttore per dire alla cellula quando è il momento di terminare la propria vita. Il nostro laboratorio negli scorsi 15 anni ha scoperto come i cambiamenti della forma di queste centrali energetiche sia fondamentale per inviare i giusti segnali di vita e di morte alla cellula.
Usando raffinate indagini genetiche, di microscopia e funzionali, studiamo il ruolo della forma dei mitocondri nelle malattie neurodegenerative, nei tumori, nel diabete e nelle malattie cardiovascolari. Il nostro laboratorio mira così a identificare nuovi farmaci che correggendo i cambiamenti della forma mitocondriale, contrastino queste malattie e stimolino un invecchiamento in salute.

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La ricerca di cui si occupa il mio gruppo riguarda le leucemie, soprattutto quelle sostenute dai linfociti T, B e Natural Killer, cioè dalle stesse cellule che dovrebbero difendere l’organismo e che invece si trasformano in cellule maligne.
Negli ultimi anni, i nostri studi si sono focalizzati sia sull’analisi di ciò che cambia all’interno della cellula tumorale che sull’ambiente che circonda le cellule maligne, con lo scopo di identificare nuove molecole e nuovi farmaci in grado di aggredire in maniera definitiva le leucemie.
Abbiamo così scoperto che alcune proteine, come la proteina Lyn, presenti anche nei linfociti sani, nelle cellule trasformate vengono spesso prodotte in quantità abnormi, conferendo al tumore la capacità di resistere alla morte e all’azione dei farmaci anti-tumorali. Altre proteine, invece, come la proteina STAT3, subiscono delle mutazioni, dei cambiamenti che le rendono malfunzionanti, provocando nella cellula danni che contribuiscono sia alla trasformazione tumorale sia all’aumento dell’aggressività della leucemia.
Anche l’ambiente in cui le cellule leucemiche vivono spesso si modifica per aiutarle, attraverso uno scambio di sostanze che accresce il numero di cellule tumorali e costruendo delle vere e proprie nicchie all’interno delle quali le cellule leucemiche si raccolgono dove i farmaci anti-leucemici non riescono ad entrare.

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